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Descubren una región clave de la proteína tau vinculada al desarrollo de enfermedades neurodegenerativas
El estudio revela qué parte de esta proteína es necesaria para que se formen los agregados anormales característicos de enfermedades como el Alzheimer, aportando nuevas pistas sobre los mecanismos que las originan.
La proteína tau es una molécula presente en las neuronas que ayuda a mantener su estructura y funcionamiento. Cuando sufre alteraciones, puede formar agregados anormales asociados a enfermedades neurodegenerativas como el Alzheimer. Comprender cómo una proteína normal se transforma en agregados patológicos es uno de los grandes desafíos de la investigación en enfermedades neurodegenerativas. En este contexto, un trabajo recientemente publicado en International Journal of Biological Macromolecules del que participó el investigador del Instituto de Histología y Embriología Exequiel Barrera, aporta nuevas evidencias sobre los mecanismos moleculares que desencadenan la agregación de la proteína tau.
Esta proteína cumple funciones fundamentales en las neuronas, pero bajo determinadas condiciones puede sufrir cambios estructurales que favorecen su agrupamiento en fibrillas amiloides, depósitos anormales característicos de numerosas enfermedades neurodegenerativas.
En este estudio, los investigadores analizaron distintas versiones truncadas de tau para determinar qué regiones de la proteína son necesarias para iniciar el proceso de agregación. Mediante una estrategia que combinó experimentos biofísicos, microscopía de fuerza atómica, ensayos de fluorescencia, espectroscopía y simulaciones computacionales de dinámica molecular, evaluaron el comportamiento de cinco variantes de tau en condiciones que favorecen la formación de agregados.
Los resultados mostraron que la variante que comprende los aminoácidos 321 a 391 constituye la forma mínima capaz de generar fibrillas amiloides in vitro. En contraste, una versión apenas más corta, correspondiente a los residuos 326 a 391, perdió completamente esa capacidad, incluso en presencia de inductores de agregación.
Este hallazgo permitió identificar a la secuencia comprendida entre los residuos 321 y 325 como un elemento crítico para las etapas tempranas de la formación de fibrillas. Los análisis computacionales sugieren que esta región favorece la adopción de determinadas estructuras transitorias que actúan como plataforma para el crecimiento posterior de los agregados amiloides.
Además, el trabajo reveló diferencias estructurales significativas entre las variantes capaces e incapaces de agregarse. En particular, la presencia de una mayor tendencia a formar estructuras helicoidales en el extremo N-terminal de la variante Tau321–391 aparece como una característica distintiva asociada a su potencial amiloidogénico.
El investigador Exequiel Barrera del IHEM explicó: “La caracterización biofísica y estructural de proteínas de interés biológico nos permite identificarlas como blancos moleculares. Los blancos moleculares pueden ser regulados mediante el diseño de moléculas específicas, como fármacos o anticuerpos monoclonales, con el fin de revertir enfermedades asociadas. En este trabajo reconocimos una región específica de Tau y caracterizamos un nuevo blanco molecular que luego será empleado para estudiar inhibidores de la agregación amiloide, con potencial aplicación en el tratamiento de diferentes tauopatías”.
Estos resultados contribuyen a una mejor comprensión de los mecanismos moleculares que regulan la agregación de tau y ofrecen nuevas pistas para el desarrollo de estrategias destinadas a interferir en las primeras etapas del proceso patológico. Dado que la formación de agregados de tau constituye uno de los eventos centrales en diversas enfermedades neurodegenerativas, identificar las secuencias críticas involucradas en este fenómeno representa un paso importante hacia futuras aproximaciones terapéuticas.